Sorge nei pressi della Solfatara, ove nel 305 Gennaro, vescovo di Benevento, subì il martirio.

Venne edificata tra la fine del VI e l'inizio del VII secolo, una basilica in suo onore. Molto verosimilmente, di essa è rimasto soltanto l'altare, noto alla pietà popolare come la pietra sulla quale sarebbe stato decapitato il Santo.

L'eruzione della Solfatara, avvenuta nel 1198, provocò la sua rovina e fu più volte restaurata in seguito ai ricorrenti sismi, specialmente quelli che precedettero la tremenda eruzione con la formazione del Monte Nuovo (1538).

Fu ricostruita in forme più ampie nel 1584, a spese del Comune di Napoli, su progetto dell'architetto Benvenuto Tortelli, come ha scritto Raffaele Giamminelli (Pozzuoli, Luoghi, Storie e Personaggi, 2, Pozzuoli 1998, pp. 111-112), e su una porzione di suolo di proprietà dei canonici della cattedrale di Pozzuoli. Nello stesso tempo, accanto alla chiesa, fu edificato il convento dei Frati Minori Cappuccini i quali fin da allora l'occupano ed officiano il sacro edificio con cura e zelo.

La chiesa di San Gennaro, dopo il 1584, sia pure gradatamente. diventò un famoso luogo di culto del Santo vescovo e martire e meta di continui e devoti pellegrinaggi, specialmente da Napoli, si da meritare il titolo di santuario; pertanto, tra il 1701 e il 1708, su progetto dell'architetto Ferdinando Sanfelice fu ampliato e reso più decoroso. Ma un incendio, scoppiato nella notte tra il 21 e il 22 febbraio 1860, lo semidistrusse. Restaurato in breve tempo, su disegno dell'architetto Ignazio Rispoli e a spese del Comune di Napoli e dei fedeli puteolani, nel 1926 fu arricchito di marmi e pitture di Luigi Tammaro.

L'11 febbraio 1945 il vescovo di Pozzuoli Alfonso Castaldo (1934-1966) elevò il santuario a parrocchia, intitolandola a San Gennaro vescovo e martire e Santi Festo e Desiderio martiri, affidandone la cura delle anime agli stessi Frati Minori Cappuccini.

All'interno della chiesa, particolarmente suggestiva, vi si trovano importanti opere d'arte anche contemporanee.